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ADC偶联药抗体研发
筛选最佳抗体分子，并提供一站式ADC药物研发服务
服务简介

基于三优生物的“创新抗体药一体化研发平台”和“超万亿创新抗体发现平台”，三优生物可为合作伙伴定制化筛选适合ADC药物研发的最佳抗体分子，也可提供从靶点到IND的ADC药物的整体研发服务。

服务简介 基于三优生物的“创新抗体药一体化研发平台”和“超万亿创新抗体发现平台”，三优生物可为合作伙伴定制化筛选适合ADC药物研发的最佳抗体分子，也可提供从靶点到IND的ADC药物的整体研发服务。 服务内容 服务名称 服务内容 客户提供 交付物及标准 周期 ADC项目服务 1. 原材料制备 2. 抗体产生 3. 抗体工程改造 4. 药物偶联 5. 体内、外药效筛选 6. 中试研发 1. 靶点名称 2. 项目目标性质 3. 连接子和药物特性 1. 数据报告：各阶段报告 和项目数据包 2. 药效：候选ADC与对照 分子相当或者更优 9-13 个月 ADC药物研发阶段拆解 原材料制备 1. 人/猴源抗原、 受体和家族蛋白 2. 对照抗体 3. 人、猴细胞株 靶点名称 1. SDS-PAGE＞85% 2. ELISA活性鉴定：活性 符合文献报道 3. FACS活性鉴定：靶抗 原表达量高于背景10倍以上 1 个月 抗体产生 1. 人源抗体库、 小鼠/羊驼免疫库 2. 亲和力成熟（若需） 3. 人源化改造（若需） 原材料 1. 交付≥20个序列特异的 人猴交叉识别初筛先导分子 2. 改造后抗体亲和力优于改造前 5-20倍人源化程度>90% 3. 人源化抗体功能和母本抗体 类似或更好 1. 1-2 个月 2. 1 个月 3. 2 个月 药物偶联 1. 抗体分子的偶联 2. 偶联后分子质量评估 纯化的合格抗体 1. 质检合格的ADC分子 2. 体外药效不劣于对照分子的 候选ADC分子 3. 数据报告：ADC偶联数据报告 1 个月 体外模型筛选 1. 2-3个药效方法开发 （内吞、杀伤） 2. 2-3个药效测试 纯化的合格抗体 1. 功能筛选：交付≥3个等效 或优效分子 2. 数据报告：功能筛选数据报告 1-2 个月 体内模型筛选 1. 涉及靶点疾病的2个 模型的方法开发 2. 涉及靶点疾病的 2个模型的ADC测定 3. PK测定 优选ADC 1. 功能筛选：交付≥3个等效 或优效分子 2. 数据报告：动物药效筛选 数据报告 2-4 个月 中试研发 1. 生产用细胞株构建 2. 小试工艺开发 3. 完整的质控及放行体系 候选ADC分子 适合IND申报的资料包 10-12 个月 服务亮点 1. 万亿库 超万亿库容，数百至上千先导分子，成药性高。 2. 多样化 分子形式多样化，组合多样化，选择多样化。 3. 多途径 基于噬菌体展示技术，建立抗体库、动物免疫库等多途径抗体发现路径。 4. 特异性 深度挖掘分子机制，开发特异性ADC药物。 5. 一体化 涵盖靶点调研、抗体发现、药物偶联、体内外评价等完整服务。
服务内容

服务名称

服务详情

客户提供

交付物及标准

周期

ADC项目服务

1. 原材料制备

2. 抗体产生

3. 抗体工程改造

4. 药物偶联

5. 体内、外药效筛选

6. 中试研发

1. 靶点名称

2. 项目目标性质

3. 连接子和药物特性

1. 数据报告：各阶段报告和项目数据包

2. 药效：候选ADC与对照分子相当或者更优  

9-13 月

ADC药物研发阶段拆解

原材料制备

1. 人/猴源抗原、受体和家族蛋白
2. 对照抗体
3. 人、猴细胞株

靶点名称

1. SDS-PAGE＞85%
2. ELISA活性鉴定：活性符合文献报道
3. FACS活性鉴定：靶抗原表达量高于背景10倍以上

1 月

抗体产生

1. 人源抗体库、小鼠/羊驼免疫库
2. 亲和力成熟（若需）
3. 人源化改造（若需）

原材料

1. 交付≥20个序列特异的人猴交叉识别初筛先导分子

2. 改造后抗体亲和力优于改造前5-20倍人源化程度>90%

3. 人源化抗体功能和母本抗体类似或更好

1-2 月

1 月

2 月

药物偶联

1. 抗体分子的偶联

2. 偶联后分子质量评估

纯化的合格抗体

1. 质检合格的ADC分子

2. 体外药效不劣于对照分子的候选ADC分子

3. 数据报告：ADC偶联数据报告

1 月

体外模型筛选

1. 2-3个药效方法开发（内吞、杀伤）
2. 2-3个药效测试

纯化的合格抗体

1. 功能筛选：交付≥3个等效或优效分子
2. 数据报告：功能筛选数据报告

1-2 月

体内模型筛选

1. 涉及靶点疾病的2个模型的方法开发

2. 涉及靶点疾病的2个模型ADC测定

3. PK测定

优选ADC

1. 功能筛选：交付≥3个等效或优效分子
2. 数据报告：动物药效筛选数据报告

2-4 月

服务亮点
  • 1. 创新抗体药物发现一体化平台
    1. 10大功能模块，25+子平台覆盖药物发现全流程。
    2. 项目管理统筹，全平台间无缝衔接，最快12个月完成PCC。
  • 2. 独具特色的多途径抗体产生能力
    1. 七万亿超大容量抗体库，常规靶点可获得数千先导分子。
    2. 抗体来源多样：天然B细胞抗体、B细胞重排抗体、合成及半合成抗体、小鼠免疫库、羊驼免疫库。
    3. 分子形式全覆盖：全人抗体、单域抗体、双特异抗体、小鼠单抗、大鼠单抗。
  • 3. 快速高通量偶联平台
    1. 高通量、稳定可控的偶联技术实现高效的先导抗体分子筛选。
    2. 多样偶联方式评估：数十种毒素和连接子的灵活组合。
  • 4. 团队项目经验丰富
    1. 20+各领域科学家团队，系统化科学项目调研。
    2. 100+项目研发经验，高项目成功交付率
  • 5. 无限灵活的定制化服务
    1. 定制化创新ADC研发，服务形式多样化。
    2. ADC核心三要素灵活组合，适配不同的研发需求。
案例展示
1. 基于ADC作用机制建立的体外药效评价体系

1.1. 细胞水平的结合和表位分析

细胞水平结合方法：流式细胞仪检测不同候选分子与过表达细胞株的结合能力。

细胞水平结合结果：候选分子进行亲和力排序，候选分子展现出与对照分子优于或类似的结合活性。


Fig. 1 细胞水平结合活性测定


结合表位分析方法：候选分子标记生物素标签，通过竞争法快速通过结合表位对候选分子进行分组。

结合表位分析结果：候选分子均可竞争性抑制Target Ab与目标抗原的结合，表明候选分子识别同一表位。


Fig. 2 细胞竞争性结合测定


1.2. 吞内活性测定


检测方法

仪器

适用性

原理

Fab-Zap法

酶标仪

抗体初筛

偶联一种小分子抑制剂，通过抗体介导的内吞作用进入细胞，抑制细胞生长

双荧光破膜法

流式细胞仪

ADC分子筛选

抗体在37℃会触发内吞机制，双荧光、破膜染色检测内吞的抗体量

PH-Rodo法

酶标仪

抗体初筛


被酸碱度敏感染料标记的抗体被靶细胞吞噬进入胞内体被酸化释放荧光信号

共聚焦显微镜法

共聚焦显微镜

ADC分子筛选


激光扫描共聚焦显微镜实时检测ADCs药物在细胞中的转运和内吞速率

荧光淬灭法

流式

抗体初筛

抗体在37℃会触发内吞机制，淬灭胞外荧光、破膜染色检测内吞的抗体量


doi.org/10.1007/s11912-022-01266-4


Fig. 3 Fab-Zap内吞活性测定


1.3. ADC杀伤活性测试

1.3.1. 偶联不同的毒素进行杀伤活性测试

• 多样性的偶联方式

• 多种连接子-毒素的偶联及筛选

• 标准化ADC药物体外评价方法


Fig. 4 偶联DM1毒素的ADC杀伤活性测试


Fig. 5 偶联MMAE毒素的ADC杀伤活性测试


Fig. 6 偶联MMAF毒素的ADC杀伤活性测试


1.3.2. 头对头比较ADC分子体外杀伤活性

方法：将毒素（MMAE）通过半胱胺素偶联到候选分子上，偶联后会进行相关质控分析，合格后继进行细胞杀伤活性分析。

结果：偶联后的分子进行头对头的细胞杀伤活性比较，候选分子展现出比对照分子优效或类似的细胞杀伤活性。


Fig. 7 ADC1分子体外杀伤活性测定


Fig. 8 ADC2分子体外杀伤活性测定


ADC

ADC1

ADC2

Benchmark

DAR Value

3.6

3.6

3.5

Purity(SEC)

99.7%

99.4%

99.9%

Conc.(mg/mL)

4.1

4.8

5.7

Free Drug

< LOD*

< LOD*

N.D.*


背景：在完成体外药效筛选后，通常会将对照分子、候选分子均进行偶联，经质检评估后，进行体内筛选。

方法：通常先对小鼠进行荷瘤，按照预设方案进行分组、给药，观测小鼠体内肿瘤生长情况。

结果：在多次给药后，mAb2-MMAE和对照分子展现了相似的抑瘤效果；裸抗的抑瘤效果弱于ADC分子。

结论：候选ADC分子展现了优于对照分子的抗肿瘤效果，且药效发挥依赖于偶联的毒素。


Fig. 9 ADC药物的体内药效评估


衍生服务

基于抗体的靶向性，创新型抗体将成为未来药物设计的核心要素。


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